Científicos de California han hecho un descubrimiento inesperado que podría revolucionar el tratamiento del cáncer. En un artículo, publicado el pasado 21 de septiembre en la revista Science, un equipo de investigadores del Instituto Salk de San Diego revela una estrategia novedosa que mejora la capacidad del organismo para reconocer y combatir células tumorales, y que promete hacer que la inmunoterapia se vuelva accesible a más pacientes.
En una declaración para Newsweek, la Dra. Susan Kaech, coautora principal del estudio y directora del Centro NOMIS de Inmunología y Patogénesis Microbiana, explica: “Imagina que la inmunoterapia actúa como un profármaco, ya que combate el tumor con el sistema inmunológico adaptativo del cuerpo”.
La inmunoterapia proporciona varios beneficios críticos respecto de la quimioterapia tradicional. “Es un conjunto de herramientas muy versátil y altamente diversificado”, agrega Kaech.
“Si bien es cierto que la inmunoterapia conlleva ciertos efectos colaterales, en términos generales es mucho menos tóxica que la quimioterapia y los pacientes la toleran mejor”, explica la médica.
“La diferencia más importante es que la inmunoterapia hace que el sistema inmunológico adaptativo responda específicamente al tumor, de manera que los pacientes desarrollan una memoria inmunológica a largo plazo [en caso de tumores recurrentes]”.
Pese a ello, la inmunoterapia no es para todos. “Aun cuando la inmunoterapia puede ser muy, pero muy eficaz, solo funciona en la minoría de los pacientes, y todavía no se ha esclarecido la causa de esto”, interpone el Dr. Payam Gammage, profesor de la Universidad de Glasgow, experto en oncogenética mitocondrial y director de investigaciones en el Instituto Beatson para Investigación Oncológica, también en la Universidad de Glasgow, Escocia, Reino Unido.
EL PAPEL DE LA INMUNOTERAPIA CONTRA LA CÉLULAS TUMORALES
“Es un campo realmente emocionante, y muchos científicos están trabajando para identificar diferentes estrategias que permitan que más personas se beneficien de la inmunoterapia”, añade Gammage.
Uno de los indicadores más importantes para predecir el éxito de la inmunoterapia es el estado de las mitocondrias: las “centrales” que generan la energía de la célula.
“Si logramos estratificar a los pacientes con base en las deficiencias mitocondriales de sus tumores, podremos predecir quién responderá o no a la inmunoterapia”, prosigue el profesor de la Universidad de Glasgow.
Aun cuando antes se descartaba el papel de las mitocondrias en el cáncer, en los últimos años han surgido nuevas investigaciones que cuestionan esa presunción.
“Pese a que solía pensarse que las mitocondrias estaban inactivas y eran redundantes para el desarrollo del cáncer, hoy sabemos que esas estructuras celulares desempeñan un papel multifacético en los tumores”, informa a Newsweek el Dr. Tom MacVicar, experto en reprogramación mitocondrial de células cancerosas en la Universidad de Glasgow, y miembro del Instituto Beatson para Investigación Oncológica, también en Escocia.
“Por ejemplo —agrega el investigador—, las mitocondrias dirigen la biosíntesis de las macromoléculas —como grasas y los bloques de construcción del ADN—, que son indispensables para el crecimiento y la proliferación de las células tumorales. Asimismo, [las mitocondrias] son importantes para que la célula cancerosa sobreviva en microambientes hostiles y a la terapia anticancerosa, ya que regulan [el equilibrio interno de las células], las vías de muerte celular, las vías inflamatorias y mucho más”.
Por lo anterior, Kaech y los integrantes del laboratorio del Dr. Gerald Shadel en el Centro Nathan Shock para Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento, en San Diego, decidieron investigar cómo los cambios en esas “centrales” celulares podían repercutir en el crecimiento de un tumor.
ESQUIVAN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO DEL HUÉSPED
Además de que se desarrollan de manera incontrolable, otra característica de las células tumorales es su capacidad para esquivar el sistema inmunológico del huésped.
“Esto es lo que llamo el ‘doble golpe’”, revela Kaech. “Y, de hecho, definió el rumbo de nuestro estudio: averiguar cómo los tumores adquieren el estado metabólico que les confiere la ventaja de crecimiento y desarrollo acelerado, además de la capacidad para evadir al sistema inmunológico. Fue así como las mitocondrias terminaron ocupando el punto central de la investigación, debido a su papel en el metabolismo”.
Aun así, lo que descubrieron fue completamente inesperado: “Nuestro hallazgo más importante fue fortuito”, confiesa Kaech. “Aun cuando los razonamientos para nuestro experimento eran muy válidos, terminamos con un resultado de lo más inesperado y emocionante”.
Para el estudio, Kaech, Shadel y sus colegas del laboratorio modificaron las mitocondrias para limitar la cantidad de energía que circulaba en el interior, lo cual condujo a la acumulación de un metabolito denominado succinato.
El succinato desempeña muchas funciones celulares, incluida la expresión genética. Por ello, después que aumentaron la concentración de succinato dentro de la célula, los investigadores pudieron acentuar la expresión de ciertos genes que intervienen en las comunicaciones entre la célula y el sistema inmunológico.
Mientras las células “policía” del sistema inmunológico patrullan nuestro organismo, la superficie de nuestras células exhibe su colección particular de moléculas, las cuales son una especie de “identificación” molecular que demuestra que son células sanas. Esas moléculas son muestras aleatorias de todo lo que hay dentro de la célula, y se mantienen en la superficie celular mediante estructuras especiales llamadas glicoproteínas MHC.
EL SISTEMA INMUNOLÓGICO RECONOCE EL TUMOR
Pues bien, la modificación mitocondrial que condujo a la acumulación de succinato ocasionó que aumentara la cantidad de glicoproteínas MHC en la superficie celular, indicando que hay más “muestras” en el interior de la célula. Esto significa que, de haber mutaciones dañinas en el interior de la célula, el sistema inmunológico podría captarlas con más facilidad. En otras palabras, las células tumorales no podrán evadir al sistema inmunológico.
“En esencia, esos cambios sutiles hacen que el sistema inmunológico pueda reconocer el tumor”, puntualiza Kaech. “Y eso tendría consecuencias enormes para el campo [de la inmunoterapia]”.
Los investigadores aún no han esclarecido cómo podrían limitar la modificación mitocondrial solo a las células tumorales. “Si administras un medicamento por vía sistémica, es de esperar que haya problemas de toxicidad”, comenta Gammage. “Por ello necesitamos encontrar la manera de volver practicable esta información. Ese es el gran desafío. Y es un terreno de investigación muy activo”.
Kaech dice que, por fortuna, hay varios mecanismos para introducir metabolitos específicos en las células, lo cual apunta a varias estrategias potenciales para administrar fármacos.
“Hemos demostrado que es posible utilizar una vía externa para introducir succinato en las células y obtener los mismos resultados, de modo que el succinato podría provenir del exterior o del interior de la célula”, conjetura la investigadora.
Aun cuando es necesario investigar más para llevar los hallazgos al ámbito clínico, el descubrimiento es una opción novedosa y muy interesante para idear futuras soluciones terapéuticas.
“Vivimos en una época muy emocionante, pues estamos ante una estrategia fantástica que podría tener aplicaciones terapéuticas”, concluye Gammage. N
(Publicado en cooperación con Newsweek. Published in cooperation with Newsweek)
