Científico mexicano lidera una revolucionaria investigación sobre autismo


Un científico mexicano lidera la investigación que daría un giro a los tratamientos para el autismo

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El tratamiento del trastorno del espectro autista podría verse beneficiado con los recientes descubrimientos de un grupo de científicos que lidera el mexicano Froylán Calderón de Anda, desde Alemania. Newsweek en Español charló en exclusiva con él en el marco del Día Mundial de Concienciación sobre el Autismo.

 

Froylán Calderón de Anda ha sido durante los últimos 15 años un científico errante que, en busca de las causas y la cura de trastornos neurológicos, ha viajado entre México, Italia, Estados Unidos y Alemania.

Junto con su esposa Elsa —oriunda de Veracruz y sicóloga de profesión— y sus tres pequeños —Gaia, que nació en Turín y los gemelos Iker e Iñaki, nacidos en Cambridge— Froylán llegó a Europa para liderar grupos internacionales de investigación, que estudian el desarrollo de las neuronas en el cerebro y buscan combatir patologías de ciertos trastornos como el autismo.

El egresado de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) está al frente del laboratorio de Desarrollo Neuronal del Centro de Neurobiología Molecular (Zentrum für Molekulare Neurobiologie Forschergruppe Neuronale Entwicklung), ubicado entre inmensos parques bordeados de lagos, en la Martinistrasse de la ciudad de Hamburgo, en Alemania. Ahí se gestan algunos de los descubrimientos más relevantes sobre el cerebro humano y están explorando la posibilidad de contrarrestar los efectos asociados al trastorno del espectro autista.

A inicios de este año, investigadores de Alemania y Canadá, encabezados por el mexicano, demostraron por primera vez que el denominado gen TAOK2, del cromosoma 16, es el que contribuye en gran medida en el desarrollo del cerebro. Si este gen no está presente, las neuronas se desarrollan y conectan de manera anormal. “Nuestros resultados nos ayudan a poder predecir cuándo hay susceptibilidad para desarrollar autismo. Con nuevas tecnologías de análisis del DNA de pacientes con autismo, se ha comenzado a entender las bases fisiológicas”, explica en entrevista el doctor Froylán Calderón.

 

Día azul

Newsweek en Español charló en exclusiva con el científico mexicano en la víspera del Día Mundial de Concienciación sobre el Autismo. Cada 2 abril, durante el denominado “Día azul”, se difunden aspectos sobre este trastorno neurológico del que aún se conoce poco, pese a su incidencia creciente en México y el mundo.

El autismo es un trastorno asociado con el desarrollo del cerebro. A nivel conductual se caracteriza principalmente por la dificultad para relacionarse, la alteración de la comunicación y el lenguaje, y patrones de conducta y actividades e intereses restringidos y repetitivos.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) uno de cada 160 niños presentan Trastorno del Espectro Autista (TEA). El mismo inicia en la infancia y persiste en la adolescencia y edad adulta. Este organismo ha alertado que el conocimiento insuficiente y preciso sobre el TEA propicia la estigmatización, discriminación y violación de los derechos humanos de las personas con autismo.

En México la incidencia avanza. La Clínica Mexicana de Autismo (CLIMA), en colaboración con la organización internacional AutismSpeaks, informó en un estudio difundido el año pasado que este trastorno afecta a 1 de cada 300 niños y que cada año se detectan 6 mil nuevos casos.

Este padecimiento que clínicamente comenzó a abordarse hace más de medio siglo, sigue siendo un reto para la ciencia. Hasta ahora no hay cura para el TEA, sin embargo, su tratamiento podría verse beneficiado con los recientes descubrimientos de un grupo de científicos que lidera Froylán Calderón desde Alemania. Los investigadores han hecho aportaciones relevantes sobre los genes duplicados o faltantes en el cromosoma 16. “Conociendo los genes afectados es posible elucidar su función a nivel celular y diseñar fármacos que ayuden a contrarrestar el efecto del gen dañado”, sostiene el investigador.

 

UN GEN CLAVE

A finales del siglo XX se llevó al campo experimental lo que en sus trabajos pioneros planteara el austrohúngaro Leo Kanner y que denominó: trastornos autistas del contacto afectivo.

A Kanner se le confiere el descubrimiento del autismo, pero a mediados de los años 40 sus estudios se ceñían al ámbito psiquiátrico, sin escudriñar literalmente en el cerebro. Posteriormente, las pesquisas de esta índole llevaron a los científicos a determinar que cuando las neuronas no se conectan adecuadamente entre sí, dan pie a patologías como el autismo, la esquizofrenia y otros “trastornos del desarrollo del cerebro”, que ocurren en una ventana de tiempo en la etapa embrionaria y postnatal, cuando las neuronas se están formando.

En 2008, científicos en Boston detectaron que ciertos pacientes con autismo tienen genes duplicados o faltantes en el cromosoma 16, lo que explica cómo los cambios genéticos conducen al padecimiento. Aunque este hallazgo contribuyó de manera importante a entender las bases fisiológicas del autismo, aún no quedaba claro qué gen de esa región del cromosoma 16 era el responsable de determinar la fisiopatología.

Producto de los experimentos aplicados a ratones y con material genético humano, Froylán Calderón de Anda y su equipo lograron demostrar que, si remueven el gen, se generan comportamientos similares al autismo. Lo más sorprendente es que estos investigadores tuvieron acceso a material genético humano donde pudieron correlacionar los hallazgos que obtuvieron en los ratones con el de los pacientes con autismo. En estos pacientes encontraron mutaciones en el gen TAOK2. Estos resultados en su conjunto apoyan la idea de que este gen es importante no solo para el desarrollo neuronal sino también para determinar patologías como el autismo.

En consideración de la comunidad científica es el hallazgo más importante sobre el tema porque abre la posibilidad y genera la esperanza de fabricar fármacos para combatir el autismo.

El responsable de este proyecto, Froylán Calderón de Anda, es un mexicano egresado de la Universidad Nacional Autónoma de México. Tras realizar el doctorado en Ciencias Biomédicas, también en la UNAM, se trasladó en 2002 a realizar un posdoctorado en la Universidad de Turín, Italia, donde arrancó sus investigaciones sobre el autismo. Cinco años después llegó al Massachusetts Institute of Technology (MIT), en Cambridge, Estados Unidos, donde continuó estudiando la importancia genética en el desarrollo neuronal usando neuronas en cultivo. En 2012 cruzó de nuevo el Atlántico, para tomar posesión de uno de los laboratorios medulares del Centro de Neurobiología Molecular, que en 1987 se estableció como el primer centro de investigación básica en neurobiología molecular en Alemania.

Durante cinco años, observar y manipular ratones ha dado valiosos resultados y diversas publicaciones en prestigiadas revistas científicas.

Para sus estudios y ensayos clínicos, el equipo de Froylán ha empleado modelos genéticamente modificados y algoritmos informáticos para estudiar el genoma humano, lo que les permitió identificar el único gen en cuestión.

Apenas en febrero dieron cuenta de sus hallazgos a través de la Molecular psychiatry, publicación internacional que suele difundir artículos de científicos premios Nobel y lo más selecto de la ciencia mundial, donde su texto Altered TAOK2 activity causes autism-related neurodevelopmental and cognitive abnormalities through RhoA signaling, está causando revuelo.

El equipo está complacido. Los audaces científicos nacidos en Egipto, China, India, Alemania y Canadá, pese a las extensas jornadas de trabajo, lograron un hallazgo notable que podría revolucionar los tratamientos para abordar el autismo.

—¿Cómo trabaja un científico que ausculta las neuronas? —se inquiere a Calderón de Anda.

—Planeando experimentos que permiten responder las preguntas que nos hacemos. Lo principal es tener una pregunta para así poder planificar los experimentos que nos permitirán responderla.

¿Cuántos ratones usaron en el estudio que llevó a la identificación del gen TAOK2 como causante del autismo?

—El número exacto no es fácil de estimar, dado que hemos utilizado ratones para análisis anatómicos, morfología del cerebro, histológicos, análisis de las células para estudiar su comportamiento y obtener neuronas que posteriormente analizamos in vitro y en muchas otras etapas.

“Es importante mencionar —agrega— que, en Alemania, para tener aprobado un protocolo de investigación donde se usan animales, se debe de proveer el número exacto de animales que se van a usar. En nuestro caso no es tan sencillo, dado que muchos de nuestros análisis se llevan a cabo con el embrión del ratón. En este caso en particular la madre es la que cuenta, no todos los embriones son analizados”.

¿Por qué te interesó estudiar este trastorno?

—Siempre me he preguntado cómo se desarrollan las neuronas. Para mí es fascinante la manera en que generan circuitos que nos permiten desarrollar funciones complejas, entre ellas, el habla, el aprendizaje, y muchas otras. Todo comienza con establecer una morfología que permite a las neuronas tener una comunicación eficiente entre ellas. Este proceso está sumamente regulado y poco se conoce hasta ahora. Estudiar alteraciones del desarrollo neuronal ayuda a descifrar la importancia que tiene el entender cómo las neuronas desarrollan la morfología que les permite conectarse de manera adecuada.

Según tus avances científicos, ¿el autismo podría prevenirse, curarse, o paliarse?

—Nuestros resultados nos ayudan a poder predecir cuándo hay susceptibilidad para desarrollar autismo. Con nuevas tecnologías de análisis del DNA de pacientes con autismo, se ha comenzado a entender las bases fisiológicas. Ahora ya sabemos que, en ciertos pacientes, su genoma está alterado. Pero esa información no es suficiente, tenemos que demostrar que esas mutaciones en los genes de los pacientes alteran la función de las neuronas. Por lo mismo, es necesario introducir también esas mutaciones en ratones para comprobar si las alteraciones genómicas descritas en pacientes afectan a las neuronas de los ratones, es decir, la causa-efecto.

Y prosigue: “Conociendo los genes afectados es posible elucidar su función a nivel celular y diseñar fármacos que ayuden a contrarrestar el efecto del gen dañado. Los genes contienen el material que se traduce en proteínas que realizan diversas funciones en la célula. Por ejemplo, ciertos genes contienen la información necesaria para sintetizar proteínas que tienen como función determinar la morfología de las neuronas, si estos están alterados, producen proteínas que no desarrollan de manera adecuada su función. Si todo esto resulta en neuronas con morfología alterada, estas no se conectan como deberían de conectarse, generando alteraciones en el comportamiento del individuo”.

De ahí que “si sabemos cómo están alteradas estas proteínas, podemos diseñar fármacos que ayuden a restablecer su función. En la actualidad, no existe ningún fármaco, pero esto es un gran reto, ya que abriría una nueva rama para realizar medicamentos que nos ayuden a contrarrestar las conductas no deseadas de pacientes con autismo”.

—¿Qué es el gen llamado TAOK2?

—TAOK2 es un gen que inicialmente se descubrió en paralelo por dos grupos, uno de Estados Unidos y otro de Inglaterra. Esos grupos están interesados en encontrar genes asociados con cáncer, y el TAOK2 apareció en sus análisis. Nosotros comenzamos a estudiar la función de TAOK2 en neuronas, ya que no se sabía nada de la función de TAOK2 en neuronas. En el año 2008 se demostró que ciertos pacientes con autismo tienen genes duplicados o faltantes en el cromosoma 16, y aunque este hallazgo había contribuído a entender las bases fisiológicas del autismo, todavía no era claro qué gen es el responsable de determinar la fisiopatología en esos pacientes, lo que nosotros acabamos de identificar.

Al respecto, agrega:

“Dicho gen se sitúa en la región del cromosoma 16 y codifica para una proteína que tiene como función modificar otras proteínas. En realidad, sabemos muy poco de sus funciones celulares, pero nuestros resultados demuestran que TAOK2 modifica otras proteínas que son elementos estructurales de las neuronas, lo equivalente a los ladrillos de un edificio… La morfología de la neurona determina cómo se conectan las neuronas entre ellas para formar circuitos funcionales que son el sustrato fisiológico de conductas como el aprendizaje, el habla, la sociabilidad. Por así decirlo: hemos encontrado al que se encarga de colocar los ladrillos en el lugar correcto. Antes no se sabía cómo esos ladrillos llegaban a estar en ese preciso lugar o por qué tenían esa forma. Hemos encontrado otra pequeña pieza de cómo funciona nuestro cerebro”.

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Tincion de Golgi que muestra las neuronas de la corteza del ratón, usado para analizar la morfología de las neuronas. Foto: Especial.

¿Qué tanto aportan los resultados de tu investigación el poder encontrar una cura para el autismo?

—El estudio genera un avance importante que permitirá en un futuro desarrollar drogas que faciliten manipular los efectos de TAOK2 en el desarrollo neuronal. Yo ya había hecho estudios que demostraron que el TAOK2 afecta el desarrollo de las neuronas, lo que aún no sabía y que es parte de estos nuevos hallazgos es que esto afecta a la manera como se conectan las neuronas y, por ende, funciones complejas del cerebro como la sociabilidad.

El doctor Calderón de Anda, ahonda en los detalles de su investigación:

“Usando ratones mutantes removimos el gen TAOK2 de su genoma, para analizar el comportamiento de estos ratones y cómo están conectadas sus neuronas, por así decirlo, hemos quitado al albañil, y encontramos que estos ratones tienen comportamientos similares a los que presentan los pacientes con autismo. Asimismo, hemos podido demostrar que las neuronas de estos ratones no están bien conectadas. Por último, analizamos el genoma de pacientes con autismo y descubrimos que algunos pacientes tienen mutaciones en el gen que codifica para TAOK2.

“Lo que se vio en ratones, lo corroboramos analizando el genoma de pacientes con autismo. Esas mutaciones las introdujimos en neuronas de ratón y observamos que neuronas con esas mutaciones producen morfologías aberrantes. Ahora estamos investigando cómo es que TAOK2 funciona en la célula de manera normal, porque no se sabe y necesitamos esa información básica para así poder modificar las vías metabólicas (con fármacos) en las que TAOK2 está involucrado cuando no está presente o con mutaciones que afectan su funcionamiento.

“Por el momento, nuestro trabajo permite utilizar TAOK2 como un posible biomarcador de autismo. Esperamos que en un futuro cercano ya se pueda secuenciar el genoma del embrión humano, para así detectar mutaciones en TAOK2 que pueden alterar su funcionamiento y, por ende, fomentar el desarrollo de autismo. Esto ya se hace de manera rutinaria para el síndrome de Down (amniocentesis y posterior cariotipo). El problema que tenemos con el autismo, es que se detecta ya que el cerebro se ha conectado de manera aberrante. Por lo mismo, el disponer de biomarcadores en etapas gestacionales (embrionarias) podrá ayudar a tener tratamientos oportunos, cuando se tengan los fármacos apropiados. Para tener estos fármacos necesitamos conocer al máximo las diferentes funciones de TAOK2 en la célula, para así desarrollar el fármaco más adecuado sin tener efectos secundarios”.

—¿Cuáles son tus principales contribuciones a el estudio del autismo?

—Mis trabajos se han centrado en entender cómo las neuronas establecen su morfología, pero desde hace 10 años he comenzado a utilizar esos conocimientos básicos para hacer investigación trasnacional. Dicho de otra manera, aplicar los conocimientos básicos a la práctica clínica. Mis estudios contribuyen a entender las bases celulares de alteraciones como el autismo. Al descifrar la participación de TAOK2 en pacientes con autismo, comenzamos a establecer la existencia de biomarcadores de esta alteración del cerebro. Se entiende por biomarcador algo que nos permite predecir, en este caso, el desarrollo de autismo. El siguiente paso es entender lo mejor posible las funciones celulares de esta molécula para así poder desarrollar fármacos que modifiquen su actividad celular, lo que sería el equivalente a estimular o inhibir al albañil.

“Actualmente estamos comenzando a entender el funcionamiento de TAOK2 sobre los componentes estructurales de la célula, digamos los ladrillos, mediante la utilización de fármacos que nos están permitiendo modificar estos componentes (usando neuronas creciendo in vitro, no en el cerebro) para así compensar la deficiencia en TAOK2 y mejorar las malformaciones anatómicas en las neuronas. Son los primeros pasos para, eventualmente, probar estos fármacos en ratones”.

¿Qué representa el trastorno del autismo para una persona?

Es importante mencionar que no todos los pacientes manifiestan los mismos síntomas y algunos desarrollan más problemas que otros. En general tienen problemas de comunicación, no sociabilizan, por otro lado, algunos pacientes desarrollan capacidades únicas en las matemáticas, artes y muchas otras, así que no debemos encajonarlos en un mismo sitio, porque no todos tienen las mismas bases fisiológicas.

Froylán dice que extraña su tierra, la comida callejera, en especial los tacos de suadero. Rememora con nostalgia sus días en territorio puma; echa de menos la estridencia de la Ciudad de México… Sin embargo, considera que los resultados de su trabajo compensan el estar lejos. Para palear la añoranza, su esposa Elsa cocinará comida mexicana, y él continuará buscando en su laboratorio, junto con su equipo, la evidencia que ayude a contrarrestar las afecciones del autismo.   

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El joven equipo de científicos que ha hecho los hallazgos más relevantes en el estudio del autismo. Foto: Especial.

 

Día Azul

En el seno de la Organización Mundial de la Salud (OMS) el autismo se considera una de las afecciones que requieren mayor atención en el planeta, dada su alta incidencia y la prevaleciente discriminación hacia quienes lo padecen.

Además del decreto del 2 de abril como el Día Mundial de Concienciación sobre el Autismo, o Día Azul, como se le llaman comúnmente, en mayo de 2014 la 57 Asamblea Mundial de la Salud aprobó la resolución denominada “Medidas integrales y coordinadas para gestionar los trastornos del espectro autista”, la cual fue apoyada por más de 60 países. Esta resolución insta a la OMS a colaborar con los Estados miembros y organismos asociados a fortalecer las capacidades para abordar los TEA, y promover la salud y bienestar de quienes los padecen.

 

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