AL HABLAR del estado de la supervivencia del cáncer, Susan Bates se siente como muchos de nosotros. “Es increíblemente frustrante”, dice. Para Bates, quien trata cánceres pancreáticos y otras formas de esta enfermedad en la Universidad de Columbia, la frustración es peor porque conoce al enemigo: un gen esquivo que “hace que el cáncer se desarrolle muy rápido”.
Bates se refiere a la familia de oncogenes Ras, causante de muchos cánceres mortíferos. Los tres miembros del grupo —Kras, Nras y Hras— son responsables de cerca de 30 por ciento de todos los cánceres humanos, pero Kras es especialmente aterrador. Casi todos los cánceres pancreáticos, aproximadamente la mitad de los cánceres colorrectales y alrededor de un tercio de los cánceres de pulmón, contienen el gen mutante Kras que, según cálculos, está implicado en un millón de muertes anuales por cáncer.
Aunque hace más de 30 años que se reconoce el papel de Ras en el desarrollo de cáncer, hasta ahora han fracasado todos los esfuerzos para diseñar fármacos que puedan bloquearlo. Pero después de años de frustración, unos investigadores al fin han abierto algunas grietas en esa pared antaño impenetrable. “Ahora puedo ver un camino para desarrollar medicamentos contra Kras”, dice Frank McCormick, investigador oncológico en la Universidad de California, San Francisco (UCSF), quien dirige la Iniciativa Ras, un proyecto a cuatro años del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. “No veo un impedimento masivo que pueda detenernos”.
Descubierto en 1982, Ras fue el primer oncogén humano conocido; es decir, es un gen que cumple una función esencial en las células sanas, pero puede mutar, y en su forma mutada puede desencadenar el cáncer. A diferencia de las variantes genéticas hereditarias que están vinculadas con ciertas neoplasias malignas, no es posible predecir ni prevenir las mutaciones Ras oncogénicas. Aunque se han descubierto más de 500 mutaciones genéticas en tumores, Ras es uno de los pocos que han demostrado su capacidad para impulsar el desarrollo del cáncer, y muchas veces está presente incluso desde el inicio mismo del crecimiento tumoral.
Los genes Ras codifican proteínas llamadas moléculas de señalización, las cuales hacen que las células crezcan y se diseminen. Las células se pueden activar o desactivar, excepto cuando hay mutaciones en el gen Ras. En ese caso, las señales permanecen activas y esto conduce a un crecimiento celular incontenible: la definición misma del cáncer. Varias características de Ras (es decir, la proteína, en vez del gen Ras, que la codifica) han obstaculizado terapias experimentales para combatirlo. Un aspecto muy particular es que los fármacos no pueden adherirse a las proteínas Ras, pues sus superficies esféricas son lisas, como “una pelota grasienta”, dice Adrienne Cox, científica biomédica de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Además, como las formas activa e inactiva de Ras presentan diferencias extremadamente sutiles, los fármacos no siempre llegan al objetivo correcto. Por otro lado, los Ras mutantes y los Ras normales (los que son vitales para las células sanas) guardan también una semejanza extraordinaria. Por ello, hasta ahora ha sido imposible detener los genes mutantes sin dañar los genes normales.
Logros recientes de la Iniciativa Ras y otros esfuerzos están reavivando las esperanzas. En noviembre, un equipo financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés), y dirigido por Dhirendra Simanshu, del Laboratorio Nacional Frederick para Investigación del Cáncer, en Maryland, publicó un trabajo donde describe la estructura completa de una proteína Kras. “Ahora cualquiera puede ver el aspecto de la proteína de cabo a rabo”, comenta McCormick, veterano de la industria y de los esfuerzos académicos enfocados en Ras. Aunque aún no puede proporcionar detalles, McCormick dice que otras investigaciones han identificado diferencias antes desconocidas entre proteínas Kras mutantes y proteínas Ras sanas que podrían aprovechar los desarrolladores de fármacos.
McCormick supervisa dos grupos: los casi 50 investigadores del NCI que reciben la mayor parte del presupuesto anual de 10 millones a 15 millones de dólares para la Iniciativa Ras; y otros científicos académicos, como Cox, quienes obtienen una porción más modesta de ese subsidio. Sin embargo, el trabajo de Cox está desentrañando las complejidades de las proteínas Ras mutantes y cómo interactúan con su entorno. Cox, integrante de una colaboración llamada Ras Synthetic Lethal Network, se siente inspirada por el trabajo de sus colegas y la cooperación entre ellos. Dice que los miembros de la red “de verdad comparten nuevos datos importantes anticipadamente”, cosa que se aparta por completo del estilo sigiloso que caracteriza a las investigaciones académicas y de la industria.
La Iniciativa Ras se conduce con espíritu similar. “Es casi como una estrategia de crowdsourcing para Ras”, comenta Stuart Schreiber, científico pionero de Harvard y del Instituto Broad, quien no tiene nexos con el programa de NCI. Schreiber agrega que la cooperación entre NCI, académicos externos e industria es fundamental para avanzar en la lucha contra Ras.
Hace poco, la Iniciativa Ras colaboró con el Departamento de Energía de Estados Unidos para crear una simulación computarizada de la manera como Ras se desplaza e interactúa con otras estructuras celulares. Esta visualización permitirá que los desarrolladores de fármacos modelen terapias experimentales. Entre tanto, otros investigadores están probando ideas nuevas y radicales. En 2012, Greg Verdine, químico de Harvard, fundó Warp Drive Bio para explorar su teoría de que la naturaleza ya ha resuelto el problema de atacar la superficie lisa de Ras. A partir de los genomas de bacterias y hongos, Verdine está utilizando productos naturales para crear moléculas que se adhieren firme y exclusivamente a Ras mutantes. Warp Drive acaba de recibir fondos por 750 millones de dólares de Sanofi Pharmaceuticals, tras una inversión inicial de 125 millones de dólares, en 2012. “Lo que me gusta de esto es que es diferente”, dice Schreiber, acerca del enfoque. “Necesitamos nuevas ideas”.
Otros esfuerzos incluyen inmunoterapia; interferencia de ARN, la cual desactiva los genes; e inhibidores covalentes, los cuales se unen a proteínas que carecen de ranuras o bolsas profundas. Después de que un inhibidor covalente de Kras, creado por Kevan Shokat y sus colegas de UCSF, logró bloquear Kras mutantes en estudios de laboratorio, Johnson & Johnson obtuvo la licencia del compuesto, en 2014, para desarrollarlo. No hay más información disponible.
McCormick previene que el camino hasta la aplicación clínica es muy largo. Verdine espera iniciar ensayos clínicos en 2018. Y aunque Doug Lowy, director de NCI, no anticipa recortes de fondos drásticos con la nueva administración, a partir de enero de 2017, advierte que los presupuestos federales siempre son inciertos. No obstante, muchos investigadores Ras creen que hay motivos para mantener el optimismo. Bates, quien ha visto morir demasiados pacientes por cáncer de páncreas, desea que tengan razón. “No tendremos logro alguno hasta que encontremos algo que limite a Kras”, augura.
—
Publicado en cooperación con Newsweek / Published in cooperation with Newsweek
