La medicina de precisión tiene la mira en el cáncer


La medicina de precisión tiene la mira en el cáncer



LA MEDICINA DE PRECISIÓN está reescribiendo la historia de decenas de miles de pacientes oncológicos.

Como la de Linda Boyed, activa terapeuta ocupacional de 52 años, quien disfrutó muchísimo de unas vacaciones familiares en Hawái visitando playas y haciendo largas excursiones. Pese a ello, no pudo quitarse de encima una incesante sensación de fatiga; y cuando volvió a casa, cerca de Columbus, Ohio, notó que su piel se había puesto amarillenta. Su médico la envió con un oncólogo, quien le dio una noticia terrible: el tumor de sus conductos biliares (estructuras del hígado) se había diseminado demasiado para combatirlo con quimioterapia o cirugía, así que ofreció ayudarla a pasar con comodidad sus últimos meses.

Su marido rechazó semejante pronóstico y consultó con un especialista del centro oncológico de la Universidad Estatal de Ohio, quien estaba haciendo ensayos clínicos con medicamentos experimentales contra cánceres gastrointestinales. Boyed se inscribió en el estudio. Las pruebas genéticas de sus tumores revelaron una mutación del gen FGFR (siglas en inglés de “receptor del factor de crecimiento de fibroblastos”), el cual podría estar propiciando el crecimiento tumoral. El oncólogo le dio un medicamento experimental llamado BGJ398, cuya función es inhibir los efectos de la mutación FGFR. Al poco tiempo sus síntomas desaparecieron, el tumor dejó de crecer, y Boyed recuperó el peso perdido.

Todo esto ocurrió hace tres años. Hoy día, Boyed relata su historia con tremendo entusiasmo. “En esencia, llevo una vida normal. Mi hijo acaba de graduarse del bachillerato. Creo que el año pasado hice mucho más que antes de tener cáncer”.

Conforme los laboratorios producen nuevos anticancerosos que entran en la etapa de ensayo clínico, empiezan a escucharse más historias como la de Boyed. Es posible que, muy pronto, termine la época en que todos los pacientes recibían el mismo régimen de quimio y radioterapia, ya que los médicos empiezan a tener una visión mucho más clara de los fármacos y los tratamientos que funcionan con sus pacientes y tipos específicos de cáncer.

Conocida como medicina de precisión o medicina “personalizada”, esta estrategia permitirá que los especialistas realicen pruebas genéticas (tanto del paciente como del tumor) para determinar las sustancias y las terapias exactas que pueden dar resultados.

Lo ideal sería ingresar los datos oncológicos del paciente en una computadora y obtener 50 casos parecidos a nivel molecular.

Aunque la medicina de precisión está utilizándose en muchas enfermedades, su impacto es mucho mayor en el tratamiento del cáncer. Varios investigadores están expandiendo el listado de genes y mutaciones genéticas que emergen en los tumores, y los correlacionan con medicamentos que pueden combatirlos. Ya han identificado decenas de genes que responden a los medicamentos, y las investigaciones están siguiendo el rastro de otros centenares de genes. El panorama ha mejorado mucho en algunos cánceres antes considerados virtuales sentencias de muerte: casi la mitad de los cánceres pulmonares responde bien a alguna de las nuevas terapias genéticas y, en la mitad de esos casos, los tumores no reinciden.

Los inhibidores FGFR —la sustancia utilizada en el caso de Boyed— prometen resultados no solo en cánceres de conductos biliares, sino también en algunos tipos de tumores de vejiga, pulmones, mama y útero. “Hemos abierto seis ensayos clínicos con inhibidores FGFR”, informa Sameek Roychowdhury, el oncólogo que salvó la vida de Boyed. “Y esperamos abrir hasta 20 para fines de este año”.

Después de décadas de pruebas y fracasos en el campo de la investigación oncológica, los logros alcanzados con la medicina de precisión son una noticia estupenda. Pero no te confundas: no existe una “cura”. La medicina ni siquiera está próxima a doblegar el cáncer. En la población de pacientes diagnosticados con formas muy avanzadas —es decir, con metástasis o diseminación del tumor—, solo uno de cada diez de los genes identificados es susceptible a un nuevo medicamento.

“Nuestro objetivo es tratar al cien por ciento de los pacientes con una nueva terapia basada en pruebas genómicas”, señala Roychowdhury. “Pero, por lo pronto, no podemos proporcionar un tratamiento especial para nueve de las diez pruebas genómicas que practicamos”.

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Ahora bien, la mayoría de los pacientes ni siquiera tiene esa probabilidad de uno en diez, y muchos médicos no tienen experiencia en este campo, por lo que omiten las pruebas genéticas que podrían abrir las puertas a una intervención con medicina de precisión. Además, persiste el problema del costo: las aseguradoras no reembolsan estudios genéticos, de modo que solo 10 por ciento de los pacientes cancerosos pueden practicarse estas pruebas. Por eso la medicina de precisión solo ayuda a un pequeño porcentaje de los casi 2 millones de estadounidenses diagnosticados, cada año, con alguna forma de cáncer; y esa fracción es mucho más reducida entre los 17 millones de pacientes oncológicos de todo el mundo.

A fin de incrementar la cifra de pacientes elegibles para tratamiento, los médicos están recurriendo a la inteligencia artificial (IA). Y es que las pruebas genéticas producen tantos datos que ni siquiera un ejército de especialistas doctorados podría interpretarlos. En cambio, la IA permite que ese volumen de información se vuelva una ventaja, de modo que los científicos están dejando que la tarea de buscar las debilidades de un tumor recaiga sobre el software de “aprendizaje profundo”, el cual puede analizar millones de resultados genéticos y datos de pacientes para encontrar nuevas relaciones entre genes cancerosos, crecimiento tumoral y medicamentos específicos.

La medicina de precisión tiene un impacto mayor en algunas formas de cáncer. En la imagen, una paciente con esta enfermedad.
BSIP/UIG/Getty

CÓMO IDENTIFICAN LOS PATRONES

Para incrementar las probabilidades de tratamiento de los pacientes que cruzan sus puertas, el Centro Médico Nacional City of Hope, en las afueras de Los Ángeles, se ha fijado una meta a dos años para convertirse en el primer hospital estadounidense que hará pruebas genómicas en los tumores de cada uno de los 9,000 pacientes cancerosos que diagnostica anualmente. “Los tumores que parecen idénticos al microscopio son muy diferentes desde la perspectiva genómica”, asegura Michael Caligiuri, oncólogo y presidente de City of Hope. “Así que debemos tratarlos de distinta manera”.

Una vez que los demás hospitales sigan su ejemplo, generarán una cantidad de datos enorme para la IA. El genoma humano típico consta de 20,000 genes que contienen 3,000 millones de nucleótidos de ADN —los bits de información—, y cualquiera de ellos podría presentar una mutación o actuar de varias maneras para causar cáncer. Y cada uno de los miles de millones de células del cuerpo humano tiene una copia del genoma, también susceptible a mutaciones particulares.

Lo más importante para quien reciba el diagnóstico de cáncer: pedir una segunda opinión a un oncólogo especializado en su tipo de cáncer antes de iniciar cualquier tratamiento.

Con todo, el ADN es solo una parte del problema: si bien el ADN traza el proyecto, el trabajo de las células corre a cargo de las proteínas, moléculas complejas que controlan casi toda nuestra biología. Las proteínas determinan tanto el crecimiento del tumor canceroso como la respuesta del sistema inmunológico. Hay seis millones de proteínas básicas y variaciones proteicas, y los investigadores ya están analizando miles de ellas en los tejidos cancerosos para introducir la información en programas de aprendizaje profundo.

“Los fármacos no atacan genes, sino proteínas”, precisa David Spetzler, director científico de Caris Life Sciences en Irving, Texas. “Es allí donde más ha avanzado la investigación del cáncer, y esa será la información más útil que obtendremos en los próximos cinco años”. Por su parte, Jeffrey Balser, médico que dirige el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, señala: “Estamos por recibir un montón de conocimientos increíblemente profundos”.

Un científico analiza los resultados de una prueba genética en una tableta digital. Tek Image/Science Photo Library/Getty

Los algoritmos de aprendizaje profundo no hacen lo mismo que los científicos: no “entienden” la biología del cáncer que están analizando. Su tarea es digerir grandes cantidades de información obtenida de muestras de ciertos tipos de cáncer y correlacionar esos datos con los resultados de los pacientes: quiénes respondieron a cuáles tratamientos y quiénes no. Es como un ejercicio de correlación de acierto y error, pero lo hacen miles de veces y con cantidades inmensas de datos. Las computadoras identifican patrones de datos que un humano jamás podría detectar. Por ejemplo, son capaces de vincular la presencia del gen FGFR con un cáncer de conductos biliares específico.

Tomemos el caso de la compañía de Spetzler, donde están procesando datos de proteínas con un software de aprendizaje profundo. Para extraer información útil de los datos de 170,000 pacientes cancerosos a los que Caris tiene acceso, la compañía debe utilizar centenares de algoritmos de aprendizaje profundo, y esos programas compiten entre sí para encontrar patrones de datos que apunten a las sustancias que producen mejores resultados en los pacientes. “Por su cuenta, cada algoritmo omite ciertos resultados de distintos pacientes. Pero, en conjunto, hacen un trabajo mucho mejor”, asegura Spetzler.

El sexo evolucionó para proteger al cuerpo contra varios tipos de cáncer, según la ciencia

Cuando aprende a interpretar cortes histológicos de tejidos obtenidos de biopsias, la inteligencia artificial aporta pistas cruciales sobre la manera de correlacionar pacientes con nuevos medicamentos. Aunque los patólogos siempre han usado microscopios para estudiar dichos cortes y diagnosticar el tipo de cáncer a partir del aspecto de las células, ahora muchos empiezan a recurrir a los llamados programas de “aprendizaje automático”. La compañía israelí Nucleai utilizó 20 millones de cortes histológicos digitalizados para que su software aprendiera a identificar cánceres, y el programa ha logrado una precisión diagnóstica de hasta 97 por ciento.

El diagnóstico oncológico es nada más el comienzo, comenta Avi Veidman, CEO de Nucleai. El siguiente objetivo es hacer que la IA extraiga más información de los cortes histológicos de la que pueden obtener los patólogos; información que podría usarse para correlacionar pacientes con fármacos nuevos.

“Cuando intentan predecir los resultados de ciertos tratamientos, médicos y programas de software pasan por alto gran parte de la información histológica”, agrega Veidman, quien, durante dos décadas prestó servicio en las fuerzas de inteligencia israelíes desarrollando software de inteligencia artificial capaz de analizar imágenes satelitales para identificar bases de misiles y actividades terroristas, hasta que, hace tres años, dirigió su atención al cáncer. “En cambio, la IA es mucho más eficaz para analizar las distintas características de una imagen, y puede identificar patrones ocultos”.

Así, por ejemplo, apunta que el software detecta sutiles señales del conflicto entre las células cancerosas y las del sistema inmunológico, y esas señales proporcionan pistas clave sobre la vulnerabilidad o resistencia del tumor a alguno de los nuevos medicamentos utilizados en inmunoterapia; es decir, los fármacos que fortalecen el sistema inmunológico del paciente en vez de atacar directamente el tumor.

La empresa surcoreana Lunit ha desarrollado un software de inteligencia artificial que analiza cortes histológicos para predecir —por ejemplo— cuáles pacientes responderán a unos agentes anticancerosos relativamente nuevos llamados inhibidores de los puntos de control inmunitario, los cuales impiden que las células cancerosas bloqueen la actividad de las células inmunitarias del paciente. Lunit asegura que su software es 50 por ciento más preciso que las pruebas que solo utilizan información genética. “Va más allá de la capacidad de percepción visual de los humanos”, enfatiza el Dr. Beomseok Brandon Suh, CEO de Lunit. “El software detecta patrones demasiado complejos para que las personas los reconozcan. Y, sin embargo, esos patrones tienen significación biológica”.

Los sistemas de IA que interpretan radiografías, resonancias magnéticas y demás información de imágenes están produciendo logros semejantes. “Ya hay algoritmos que interpretan mamografías de manera tan precisa como cualquier radiólogo altamente capacitado; o que identifican cánceres de piel tan bien como los dermatólogos”, asegura Chi Young Ok, patólogo del Centro Oncológico MD Anderson, en la Universidad de Texas, Houston. “Los adelantos son asombrosos”.

A la larga, esas imágenes servirán para que los sistemas de IA trasciendan del diagnóstico oncológico a la detección de vulnerabilidades en el tumor específico de un paciente.

EL DILEMA DE LOS DATOS

Los algoritmos de aprendizaje profundo analizan más datos y de manera más exhaustiva que los programas de aprendizaje automático. Se parecen un poco a Seymour, la voraz planta de “La tiendita de los horrores”, cuyo apetito no dejaba de aumentar. Aunque investigadores y clínicos ya tienen acceso a bases de datos con información de hasta 250,000 pacientes cancerosos, eso no basta.

Los miles de mutaciones distintas que puede contener un genoma determinan desde el desarrollo de un tumor hasta los tratamientos más eficaces. Cada célula cancerosa es una diana móvil que siempre está desarrollando nuevas mutaciones para esquivar células inmunológicas y sobrevivir al ataque de los agentes anticancerosos. Ya que el software de IA necesita analizar miles de ejemplos de un patrón específico antes de reconocerlo, y dado que un patrón de mutaciones determinado solo aparece en unos pocos miles de pacientes, el software requiere acceder a la información de millones de enfermos para acelerar el aprendizaje.

“Podemos predecir cómo evolucionará un tumor y cuál tratamiento resultará eficaz, pero en este momento, una proporción significativa de esas predicciones es errónea”, advierte el Dr. Paul Boutros, director científico de datos oncológicos en el Centro Integral de Cáncer Jonsson, en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA).

Los hospitales y centros de investigación han dado origen a varias colaboraciones para compartir datos de sus pacientes, como el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, Oncology Research Information Exchange Network (Red de Intercambio de Información para la Investigación Oncológica) y Actionable Genome Consortium (Consorcio del Genoma Accionable). Obtenidos con autorización del paciente y sin información personal identificable, esos datos podrían contribuir a que los investigadores reúnan la masa crítica de información que requieren.

“Tenemos que llegar al punto en que las distintas redes de datos estén unidas en una red de redes”, comenta Caligiuri, de City of Hope. Por su parte, los clínicos necesitan acceder a esos datos para encontrar pacientes parecidos a los que están atendiendo y averiguar qué podría funcionar en sus casos. “Lo ideal sería ingresar los datos oncológicos del paciente en una computadora y obtener 50 casos parecidos a nivel molecular”, agrega Caligiuri.

ABRIR EL CUELLO DE BOTELLA

La medicina es inútil si los pacientes no acceden a ella. A fin de agilizar el lanzamiento de nuevas sustancias, los investigadores están utilizando inteligencia artificial para acelerar los procesos de desarrollo farmacológico. Por otro lado, una causa importante de la demora de los ensayos con nuevos medicamentos es el requisito de reclutar suficientes pacientes para el estudio, pues los investigadores necesitan un grupo para probar la sustancia y comparar los hallazgos con un grupo de “control” que recibe el tratamiento convencional.

Y aun si el nuevo medicamento de precisión resulta prometedor, es común que pasen años para realizar los ensayos clínicos necesarios que comprueben la eficacia de la sustancia en un grupo identificable de pacientes.

Hay que acelerar ese proceso y, para ello, los investigadores se han puesto a estudiar estadísticas y poderosos modelos computacionales que evitan el embrollo de reclutar un grupo de control. En lugar de esos voluntarios, están utilizando una combinación de datos obtenidos de estudios previos para predecir el desempeño de un grupo de control humano. “El grupo de control sintético produce resultados tan confiables como si hubiéramos reclutado pacientes reales para el grupo de control de un ensayo clínico con los mismos protocolos”, informa Glen de Vries, presidente de Medidata Solutions, empresa que ha desarrollado las herramientas estadísticas.

El software de “aprendizaje profundo” analiza millones de resultados genéticos y datos de pacientes para encontrar nuevas relaciones entre genes cancerosos, crecimiento tumoral y medicamentos específicos.
Johnny Greig/getty

Mas eso no basta para aliviar el cuello de botella que impide que clínicos e investigadores encuentren tratamientos de precisión para los cánceres más agresivos y mortíferos, como el glioblastoma, un tumor cerebral con el promedio de sobrevida más corto a partir del diagnóstico (15 meses), y cuyo tratamiento es muy problemático porque hace falta un medicamento que cruce la barrera hematoencefálica y llegue a la lesión. Este cáncer evoluciona con tal rapidez que apenas deja tiempo para que un fármaco experimental demuestre su eficacia.

Con miras a que los tratamientos experimentales tengan más posibilidades de atacar un glioblastoma, el Centro de Tumores Cerebrales Ivy, institución recién creada en el Instituto Neurológico Barrow de Phoenix, ha desarrollado “ensayos clínicos acelerados” para sus pacientes con cánceres cerebrales. Según el protocolo, el enfermo recién diagnosticado recibe una dosis inicial del fármaco de precisión experimental. La dosis suele ser muy reducida para no dañar a la persona (la sustancia puede ser tóxica, un riesgo inherente a todos los medicamentos nuevos), pero en cantidad suficiente para llegar hasta el cáncer. Después de la cirugía de extirpación, los médicos analizan el tumor para determinar si el fármaco tuvo algún efecto y, de ser así, administran una dosis más alta. De lo contrario, paciente y médicos se enteran con suficiente tiempo para probar con otro tratamiento. “La velocidad es crítica para identificar sustancias que funcionen”, dice el Dr. Nader Sanai, director de Ivy. Esta estrategia produjo un tratamiento personalizado para un paciente que logró combatir un tumor cerebral conocido como meningioma maligno.

Aunque la combinación de todos estos enfoques puede acercarnos al día en que la mayor parte de los cánceres claudique ante los tratamientos de precisión, es dudoso que ese día llegue a corto plazo. Pese a ello, los tratamientos personalizados ya están beneficiando a casi todos los pacientes oncológicos, ya que les evitan el calvario de recurrir a terapias que ofrecen pocos resultados. “Si tienes una prueba genómica o de otro tipo y sabes, de antemano, que uno de cien tumores responde a un tratamiento, habrás evitado que otros 99 enfermos tengan complicaciones y hagan gastos innecesarios”, apunta Stanley Robboy, vicepresidente de patología diagnóstica en el Centro Oncológico de la Universidad Duke. “Esos fármacos suelen costar hasta 100,000 dólares y pueden arruinar a una familia”.

Aun así, la mayoría de los pacientes con tumores avanzados ni siquiera tiene ese limitado beneficio. Es común que las aseguradoras se nieguen a cubrir estudios genéticos, los cuales llegan a costar hasta 10,000 dólares. “Medicare y algunas empresas empiezan a proporcionar cierta cobertura”, revela Roychowdhury. “Pero es complicado obtener el reembolso y es muy difícil que cubran las pruebas más novedosas”. Por eso muy pocos centros oncológicos estadounidenses hacen pruebas de manera rutinaria, a pesar de que la mayoría de los expertos concuerda en que debieran ser componentes estándar en la atención del cáncer.

Por otra parte, Roychowdhury acusa que, cuando un paciente se somete a una prueba y el estudio determina que el tumor es compatible con un tratamiento de precisión prometedor, muchas aseguradoras se niegan a pagar el medicamento. Esas compañías solo costean fármacos que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprueba como terapia convencional, al cabo de un extenso periodo de ensayos clínicos; de allí que, por lo pronto, no reembolsen los inhibidores FGFR —los que ayudaron a Linda Boyed— y muchas otras sustancias. Aunque las personas que participan en ensayos farmacológicos formales suelen recibir el medicamento gratuito —como ocurrió con Boyed—, hay veces en que esos estudios excluyen a los pacientes con cánceres más avanzados, justo quienes más necesitan de los medicamentos experimentales. Más aún, es frecuente que farmacéuticas y hasta los propios investigadores eviten incluir a los pacientes más graves por temor a que puedan introducir un sesgo de fracaso en los resultados.

El costo no es lo único que obstaculiza el tratamiento. Hasta 85 por ciento de los estadounidenses con cáncer acude a un hospital comunitario, donde los atiende un oncólogo que trata distintos tipos de cáncer. Y Caligiuri advierte que esos “generalistas” no suelen estar al día en cuanto a las pruebas y las terapias más actuales, ya que los nosocomios no pretenden que hagan las inversiones de tiempo y dinero necesarias para actualizarse. Si bien 25 por ciento de los pacientes de los centros oncológicos más prestigiados recibe los fármacos de precisión más recientes, el porcentaje se reduce a casi cero en la mayor parte de los hospitales comunitarios.

¿Qué deben hacer los pacientes? “Antes de empezar cualquier tratamiento, lo más importante para quienes reciben el diagnóstico de cáncer es pedir una segunda opinión a un oncólogo especializado en su tipo de cáncer”, informa Caligiuri. “Porque si el tratamiento inicial no es óptimo, el tumor desarrollará resistencia no solo a esa sustancia, sino a otros medicamentos que habrían funcionado de haberlos utilizado de primera instancia”. En contraste, al preguntarles sobre otras opciones de tratamiento, varios médicos comunitarios insistieron en la conveniencia de que los pacientes inicien de inmediato el tratamiento. Es más, algunos suelen atemorizar a los enfermos argumentando que hasta una breve demora podría repercutir en sus probabilidades de recuperación cuando, de hecho, esa demora podría salvar sus vidas.

Una técnica hace una mamografía de rutina en un centro radiológico de Francia.
BSIP/Universal Images Group/Getty

El centro oncológico de Vanderbilt intenta solucionar este problema invitando a los médicos de hospitales comunitarios a que participen en iniciativas de medicina de precisión, y su sitio web My Cancer Genome incluye un listado de 4,000 ensayos clínicos donde médicos y pacientes pueden consultar las nuevas terapias disponibles para un cáncer específico.

“Es muy triste que los pacientes lleguen a consulta y nos digan que ya están recibido un tratamiento que no va a ayudarlos”, se lamenta Balser, de Vanderbilt. “Para entonces, el paciente ya se encuentra en graves problemas y solo podemos consolarlo”. Igual que muchos centros oncológicos, Vanderbilt está asociándose con hospitales comunitarios de la región para brindarles su experiencia en medicina de precisión, pruebas genéticas y ensayos clínicos con los medicamentos más recientes. Hasta el momento, Vanderbilt ha forjado vínculos con casi 70 hospitales comunitarios de cinco estados.

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Una creciente lista de estrategias para medicina de precisión podría contribuir a prevenir cánceres, por principio de cuentas. Algunas técnicas de imagenología, como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), son capaces de detectar grupos de células cancerosas recién formados y tan pequeños que pueden eliminarse de inmediato con un haz de radiación enfocada. Esos tratamientos resultarían más convenientes y tendrían muchas menos complicaciones.

Pero, ¿por qué esperar a que tengamos cáncer para conocer nuestra información genética? Si todos nos sometiéramos a estudios genéticos de rutina para identificar los cánceres a que somos más propensos, las pruebas, que cuestan 7,000 dólares o más (como PET, por ejemplo), se volverían selectivas. Por desgracia, el análisis genético sigue siendo muy costoso, o bien —en caso de las empresas dirigidas al consumidor, como 23andMe— no son lo suficientemente refinadas para justificar su uso en toda la población. No obstante, investigadores y compañías de biotecnología están tratando de reducir los costos e incrementar la exactitud de las pruebas genéticas. “Si conocemos tu riesgo y el tipo de cáncer al que eres susceptible, podrías cambiar tu vida haciéndote el estudio de imagenología correcto cada tres años”, presagia Caligiuri.

Claro está, sería estupendo saber que, si un cáncer pasa inadvertido, la medicina de precisión puede tener el tratamiento adecuado. De ese modo, los pacientes oncológicos tendrán un panorama más alentador que el de limitarse a pasar sus últimos días con comodidad. Como iba a hacer Linda Boyed, hasta que cambió su destino. 

Publicado en cooperación con Newsweek / Published in cooperation with Newsweek

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