Marty Tenenbaum no debía estar aquí ahora. Hace casi 20 años,
el científico computacional y pionero del comercio electrónico fue
diagnosticado con melanoma metastásico, un cáncer de piel muy agresivo que, en
esos días, no tenía tratamiento eficaz. Le dijeron que midiera el resto de su
vida en meses, en vez de años, así que Tenenbaum buscó en la Web un estudio
clínico que le diera un poco más de tiempo.
Decidió poner su vida en manos de un ensayo Fase III con
Canvaxin, vacuna de investigación diseñada que estimulaba al sistema
inmunológico para combatir tumores. Durante una etapa previa del estudio
clínico, se demostró que la sustancia prolongaba la vida de individuos con la
forma más mortífera del cáncer de piel. Sin embargo, Tenenbaum se inscribió en
una etapa de investigación en que Canvaxin no alcanzó una tasa de sobrevida
suficiente, así que interrumpieron el estudio repentinamente y la vacuna,
considerada un fracaso, fue destruida.
Con todo, antes de cerrar la investigación, unos pocos
pacientes atípicos respondieron de manera notable a Canvaxin. Y uno de ellos
fue Tenenbaum, hoy con 72 años y libre de cáncer.
La historia de la oncología está salpicada de anécdotas
igualmente curiosas (o milagrosas) sobre un puñado de pacientes que, como
Tenenbaum, se han recuperado de manera tan espectacular que desafían toda
explicación. Muchas veces, esos individuos no han respondido a numerosos ciclos
de terapia y, como último recurso, han buscado tratamiento en ensayos clínicos.
Hasta hace poco, las recuperaciones impresionantes dejaban a
los pacientes dando gracias a Dios por resucitarlos como a Lázaro, mientras que
médicos e investigadores se rascaban las cabezas, perplejos. Y es que casi nada
se sabía de la biología básica del cáncer y no existía la tecnología para
entender porqué unos se beneficiaban con una sustancia que de nada servía en la
mayoría de los casos.
Pero ahora, gracias a las nuevas y poderosas tecnologías de
secuenciación genómica –cada vez más rápidas y baratas– es posible precisar
mutaciones genéticas y otras alteraciones moleculares que intervienen en la
pasmosa recuperación de algunas personas. Al estudiar a esos pacientes
–conocidos como “súper respondedores” o “respondedores excepcionales” –, un
creciente número de investigadores confía no solo en encontrar la causa y el
mecanismo de respuesta a un tratamiento, sino en identificar a otros individuos
que podrían beneficiarse con la misma terapia.
El Dr. David Carbone, especialista en cáncer pulmonar y
genetista del Centro Oncológico Integral de la Universidad del Estado de Ohio
(OSU, por sus siglas en inglés), informa que ha visto pasar “buena cantidad” de
súper respondedores por su clínica, aunque hay uno particularmente memorable:
una mujer de 66 años con cáncer pulmonar avanzado. Ni la cirugía ni la
quimioterapia pudieron ayudarla y transcurridos seis meses del diagnóstico, fue
ingresada en un hospicio. No obstante, su salud era estable y decidió pedir una
segunda opinión.
“Para ella, era una causa perdida”, recuerda Carbone. “No tenía
expectativas”. La inscribió en un estudio clínico con sorafenib, fármaco que
bloquea la función de ciertas enzimas que intervienen en el desarrollo del
tumor. La sustancia ha sido aprobada en Estados Unidos para formas avanzadas de
cáncer de hígado, riñón y tiroides, mas no para el cáncer de pulmón.
Los tumores de la mujer comenzaron a reducirse casi de
inmediato. En dos meses, habían desaparecido por completo y su enfermedad se
mantuvo controlada durante cinco años. Solo nueve de los 306 pacientes del
estudio respondieron al fármaco, agrega Carbone, pero ella fue “con mucho,
quien tuvo la mejor respuesta mejor y durante más tiempo”.
Si bien recayó y unos años después, falleció a causa de la
enfermedad, su increíble respuesta a sorafenib motivó a Carbone a investigar a
fondo la genética de su cáncer. El médico y su equipo realizaron la secuenciación
del genoma tumoral completo para buscar mutaciones genéticas del ADN de las
células cancerosas, incluso antes que la paciente usara el fármaco. También
secuenciaron el ARN –moléculas que transportan los mensajes genéticos en el
interior de la célula– tanto de las células tumorales como de sus células
sanas.
Los análisis revelaron más de 100 anormalidades genéticas en
las células cancerosas respecto de las normales, pero una fue la más notoria:
la mutación de un gen denominado ARAF, que jamás se había vinculado con el
cáncer. Estudios ulteriores demostraron que el gen ARAF anormal formaba tumores
y que los tumores fueron inhibidos con sorafenib.
Desde entonces, OSU ha incluido ARAF en el panel de genes
cancerígenos que detecta rutinariamente en pacientes con todas las formas de
cáncer, con la intención de identificar a otros individuos que presenten la
rara mutación y puedan responder a la terapia intencionada. “Si demostramos que
esa mutación particular ocasiona que el tumor sea vulnerable a un fármaco, cabe
la posibilidad de que los pacientes que presentan esa mutación –incluidos
quienes padecen otros tipos de cánceres– puedan beneficiarse con el mismo
tratamiento”, concluye Carbone.
MUTAR LAS MUTACIONES
Décadas de investigación oncológica han demostrado que el
cáncer es una enfermedad de increíble diversidad. Incluso los tumores que
inician en una misma parte del cuerpo pueden ser radicalmente distintos en el
nivel de ADN. Por ejemplo, ahora se postula que el cáncer pulmonar no es una
enfermedad, sino una colección de subtipos –cada cual caracterizado por un
espectro de genes mutados y otras anormalidades–, por lo que requiere de
distintas estrategias terapéuticas.
Como varias mutaciones genéticas cancerígenas están presentes
en muchos tipos de tumores, el cáncer comienza a definirse no solo a partir del
órgano de origen, sino por las mutaciones que impulsan su desarrollo. “A veces,
las mutaciones pueden combatirse con la misma sustancia, pero por desgracia, no
siempre es así”, dice Carbone. Los pacientes con melanoma que presentan una
mutación en el gen BRAF responden bien a fármacos que bloquean la actividad de
la proteína BRAF. Lo mismo se observa en enfermos de cáncer pulmonar con la
mutación BRAF, mas no en pacientes con cáncer colorrectal que tienen la
mutación. Con todo, agrega Carbone, “conocer las mutaciones del paciente es el
primer paso para establecer un tratamiento a la medida para las características
genéticas presentes en sus células cancerosas”.
El Dr. Glen Weiss, director de investigaciones clínicas y de
las Fases I y II de estudios clínicos en Cancer Treatment Centers of America, y
profesor clínico asociado del Instituto de Investigación Genómica Traslacional
en Phoenix, también ha tratado enfermos cuyos tumores han seguido trayectorias
inesperadas. Uno de ellos fue una mujer de 54 años que moría de cáncer ovárico.
“Había agotado todas las opciones terapéuticas y acudió a mí habiendo iniciado
los trámites para poner sus asuntos en orden”, dice.
Por una corazonada, Weiss la trató con un fármaco experimental
llamado inhibidor PARP, como parte de un protocolo clínico. En estudios
anteriores, los inhibidores PARP fueron eficaces para tratar pacientes con
cáncer ovárico con mutación del gen BRCA, presente en esa enferma.
Weiss quedó impactado al descubrir que la mujer quedó libre de
cáncer luego de seis semanas de terapia. “No solo se redujo el tumor y se
controló la enfermedad durante un tiempo –como suele suceder, en el mejor de
los casos, con esa clase de sustancias–, sino que hace poco celebró el cuarto
año sin signos de cáncer”, informa.
El año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) aprobó la primera medicación de ese tipo, olaparib, para tratar mujeres
con cáncer ovárico que ya no responden a otras terapias y en quienes existe la
probabilidad o sospecha de mutaciones BRAC. También se están estudiando los
inhibidores PARP para casos de cánceres que albergan mutaciones BRAC, como
mama, páncreas y próstata.
CÁNCER COMMONS
¿Qué hay de los pacientes que han tenido respuestas
excepcionales fuera de los protocolos clínicos? Después de todo, apenas 3 por
ciento de los 1.7 millones de estadounidenses diagnosticados anualmente con
cáncer participan en esos estudios. “Sin duda hay otros súper respondedores,
pero si esos casos no se publican en revistas o se dan a conocer en
conferencias médicas, es imposible conocerlos”, dice Carbone. Y tampoco es
infrecuente que la información sea divulgada años después de generarse.
Es allí donde Tenenbaum entra en escena. Utilizó su experiencia
como súper respondedor para crear Cancer Commons, organización no lucrativa de
Palo Alto, California que pretende recoger datos sobre respondedores
excepcionales en una base de datos en línea y de acceso gratuito. “Si hubo otro
paciente con mutaciones similares a las mías y respondió milagrosamente a un
fármaco, me habría gustado enterarme antes de tomar decisiones sobre mi
terapia. ¿A ti no?”, pregunta.
Profesionales de la salud y pacientes pueden aportar
información anónima vía smartphone y un poderoso software de análisis revisará
los datos, junto con la información de otras fuentes (notas médicas,
lineamientos clínicos y artículos de revistas científicas) para después
proporcionar recomendaciones terapéuticas. “Conforme ingrese la información
surgirán patrones que no podrían apreciarse con los datos de un solo paciente o
incluso, con estudios clínicos más extensos, donde las respuestas positivas de
un par de voluntarios se diluyen en el resto de los datos”, explica Tenenbaum.
En teoría, los médicos explorarán la base de datos para
averiguar cómo tratar a un enfermo a partir de las experiencias de los súper
respondedores y otros pacientes que comparten las mismas mutaciones genéticas y
otras características. Por su parte, los pacientes también pueden tomar
información de la base de datos. Juntos, especialistas y público formarán una
red de conocimiento en torno de ciertas mutaciones genéticas, algo que
Tenenbaum visualiza como “una especie de LinkedIn”.
Otros grupos intentan aprovechar las experiencias de pacientes
(lo bueno, lo malo, lo espectacular) que no quedaron plasmadas en los estudios
clínicos. CancerLinQ, filial de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica
y la compañía tecnológica del sector salud, Flatiron Health (que, conjuntamente,
recogen información de millones de registros médicos electrónicos) permitirán
que los especialistas fundamenten sus decisiones terapéuticas en experiencias
de pacientes similares. Además, instituciones como el Instituto Oncológico
Dana-Farber de Boston, así como el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering y
la Escuela de Medicina Icahn en Monte Sinaí, ambas en la Ciudad de Nueva York,
han creado sus propias bases de datos con la esperanza de ayudar a los médicos
a correlacionar el tratamiento correcto con el paciente indicado.
Tenenbaum opina: “Podría decirse que tenemos la esperanza de
que la excepción se vuelva rutina”.
